細胞因子（cytokine）是一類由各種免疫細胞和非免疫細胞產生的具有生物活性的多肽或糖蛋白。通常所說的細胞因子包括淋巴細胞因子、單核細胞因子及其他細胞產生的細胞因子。自70年代末命名白細胞介素（IL）以來，眾多的細胞因子被發(fā)現或重新命名，且隨著分子生物學等相關學科的迅速發(fā)展，各種細胞因子的結構被相繼闡明。細胞因子種類繁多，其生物學活性也復雜多樣，對有關它們在機體正常狀態(tài)的維持和不同疾病發(fā)生中的作用的研究報道也越來越多。
近幾年對細胞因子參與自身免疫過程的機制，尤其是在T細胞介導的自身免疫性疾病中的作用，已有了較為深進的研究。轉基因動物的建立更為分析細胞因子和T細胞介導的自身免疫性疾病的關系提供了有利的工具。
自身免疫性疾病的發(fā)病機制很復雜，但自身反應性T細胞、B細胞的激活，是自身免疫性疾病發(fā)病過程中一個必然的環(huán)節(jié)。因而，很多學者將自身免疫性疾病分為T細胞介導的、自身抗體介導的、及聯合介導的自身免疫性疾病三種。B細胞激活后的重要產物——自身抗體已作為診斷自身免疫性疾病的標志物，而目前還沒有常規(guī)檢測自身反應性T細胞的特異性指標。T細胞產生的細胞因子的檢測在一定程度反映了T細胞的活化程度。幾種細胞因子的聯合檢測可反映不同輔助性T細胞（Th）亞群的活化，如γ干擾素（IFN-γ）、IL-2代表Th1細胞活性，IL-4、IL-6代表Th2細胞活性等。
但眾多的研究表明，細胞因子在自身免疫性疾病中的作用同樣也是多方面的，這體現在不同的細胞因子參與著不同的自身免疫性疾病過程，同一種細胞因子在不同的自身免疫性疾病中作用也不盡相同。以下主要就其中幾種細胞因子與T細胞介導的自身免疫性疾病關系的研究進展作一先容，并對相關的題目作一展看。
一、細胞因子參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展
1。IL-12：IL-12是一種誘導Th1型免疫反應的細胞因子，在T細胞介導的自身免疫病中起重要作用。在自身免疫性肺炎中，如個體發(fā)生感染時，抗原遞呈細胞迅速產生IL-2，傳遞產生炎癥免疫反應的信號，從而進一步誘發(fā)自身反應性T細胞的激活和Th1型分化，加重自身免疫性肺炎的病情。在鼠實驗性自身免疫病模型中，如非肥胖性糖尿�。愃埔葝u素依靠性糖尿�。�、實驗性變應性腦炎、實驗性自身免疫性葡萄膜炎和膠原性關節(jié)炎，人為地使IL-12基因發(fā)生缺陷或用抗IL-12抗體處理后，這些動物的病情就會明顯改善。
有人以為，IL-12與自身免疫病的遺傳易感性有關。一是由于自身反應性T細胞本身可誘導抗原遞呈細胞產生IL-12；二是在有發(fā)生自身免疫病傾向的小鼠中，IL-12受體的β亞單位在自身抗原誘導表達到一定水平時，可促使自身反應性T細胞向Th1分化，從而產生破壞性的炎癥反應。因此，在未發(fā)生感染時，IL-12的產生可能預示自身免疫反應的加劇。
IL-12是誘導Th1分化的細胞因子，但有時也可抑制炎癥性自身免疫反應。如逐日以外源性IL-12慢性刺激非肥胖性糖尿病小鼠，可使其糖尿病加劇；而間歇性的IL-12刺激可減輕甚至阻止胰島素依靠性糖尿病效應。另外，IL-12可抑制實驗性自身免疫性虹膜炎，可能由于過度誘導產生了IFN-α所致，后者可促使T細胞包括自身反應性T細胞的分化終止而死亡。
2。IFN-γ：IFN-γ在Balb/c小鼠并不直接損傷胰島細胞，而是通過抗原遞呈細胞來激活自身反應性T細胞，從而導致自身免疫性糖尿病。人為抑制抗原遞呈細胞（如阻斷C3受體），就可防止轉基因人胰島素（Ins）IFN-γ balb/c小鼠中胰島素依靠性糖尿病病理效應。
同樣，在髓堿性蛋白啟動下，使IFN-γ在小鼠中樞神經系統(tǒng)中表達，則可造成腦白質的T細胞介導性炎癥，一種類似于人多發(fā)性硬化癥的自身免疫性疾病。
IFN-γ誘發(fā)自身免疫的機制尚不清楚，但有一點是很明確的，即IFN-γ可增強靶器官中抗原遞呈細胞或非抗原遞呈細胞（如肝細胞、甲狀腺細胞）異常表達主要組織相容性復合物分子，促進或增加了對自身抗原的識別和提呈功能，激活自身反應性T細胞，從而誘發(fā)自身免疫性疾病，如自身免疫性肝炎、自身免疫性甲狀腺炎。
3。IL-4和轉化生長因子（TGF）-β：二者可通過以下幾個途徑抑制自身免疫性疾病的發(fā)生：（1）經轉基因技術將IL-4或TGF-β特異性地表達在靶細胞中，抑制自身免疫性疾病的自發(fā)產生。如將IL-4和TGF-β表達在非肥胖性糖尿病小鼠的胰島中，可阻止胰島素依靠性糖尿病的發(fā)生；將IL-4表達在中樞神經系統(tǒng)中，可阻止SJL/J小鼠發(fā)生實驗性變應性腦炎。（2）經轉基因技術將IL-4或TGF-β特異性地表達在其他細胞而不是靶細胞中，或將人胰島素啟動子連接的IL-4或TGF-β（Ins-IL-4或Ins-IL-12）基因，轉進非肥胖性糖尿病小鼠脾細胞，就可抑制非肥胖性糖尿病免疫缺陷小鼠產生類似胰島素依靠性糖尿病的病理過程；（3）通過口服自身抗原如髓堿性蛋白，誘導髓堿性蛋白特異性T細胞產生TGF-β，可使SJL/J小鼠不出現實驗性變應性腦炎；（4）來自胸腺（CD4+CD8-）或外周血（CD4+CD45RO-）的調節(jié)性T細胞通過分泌IL-4和TGF-β，也可抑制胰島素依靠性糖尿病的發(fā)生。IL-4和TGF-β的這些抑制作用，可能是通過直接抑制Th1型自身反應性T細胞分化、激活而介導的。
然而，有報道以為，象IL-4這類Th2型細胞因子，也可激活抗原遞呈細胞，包括巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）。如BDC2。5-非肥胖性糖尿病小鼠中的轉基因T細胞受體（TCR），可識別未知的胰島細胞抗原，然而由于其自身反應性T細胞未收到靶組織的活化信號，因而并不發(fā)生自身免疫病。經典的炎癥途徑產生IL-1、TNF和自由基，可被巨噬細胞產生的IFN-γ誘導，被IL-4抑制；然而非經典炎癥細胞因子如IL-4，能誘導巨噬細胞激活的替換途徑，增強其吞噬功能和組織相容性復合物Ⅱ類分子的表達水平。IL-4還能與粒單核細胞集落刺激因子（GM-CSF）協(xié)同促進DCs成熟。因此，在BDC2。5-IL-4轉基因非肥胖性糖尿病小鼠的胰島中，IL-4能促進巨噬細胞和DCs遞呈自身抗原，激活DBC2。5T細胞克隆。
4。腫瘤壞死因子（TNF）：TNF可促進自身反應性T細胞的免疫耐受。在帶轉基因利什曼原蟲抗原（LACK）特異性TCR的小鼠胰島細胞，同時表達TNF和LACK，小鼠對LACK免疫的反應很弱，TCR轉基因T細胞的激活數目減少，胰島細胞的受損程度也明顯減輕。在自身免疫性脫髓鞘疾病中，TNF也可作為抗炎癥細胞因子而抑制疾病的發(fā)展。兩者的確切機制尚不清楚。由于觀察到自身反應性T細胞的細胞因子譜移向Th2型，因此可以以為是由于TNF對Th1型細胞的選擇性抑制效應。TNF可誘導T細胞的凋亡，從而封閉不必要的免疫反應；TNF慢性刺激可影響T細胞的信號傳導途徑，削弱TCR信號傳導。
但TNF的作用有時也是雙重的。在免疫反應的早期，TNF有促炎癥作用，而較晚注射TNF可阻止非肥胖性糖尿病小鼠發(fā)生胰島素依靠性糖尿病。在前4周的非肥胖性糖尿病小鼠注射TNF或早期通過胰島轉基因表達TNF，均可使胰島素依靠性糖尿病惡化，這是由于TNF促進了抗原遞呈細胞的自身抗原識別和提呈激活自身反應性T細胞而非直接損傷胰腺細胞；而在NOD小鼠的后期胰島內轉基因表達TNF，可下調自身反應性T細胞受體，減輕病情。
5。IFN-α：IFN-α在自身免疫性疾病中主要起抑制性作用。通過轉基因技術，在非肥胖性糖尿病小鼠胰島中表達IFN-α，能降低自身反應性T細胞對胰島細胞的損傷，阻止胰島素依靠性糖尿病的發(fā)生。在T細胞介導性自身免疫性疾病如實驗性變應性腦炎中，如人為往除IFN-α，則可使病情惡化。
有關機制可能是通過IFN-α及其受體形成的復合物影響了TCR復合物信號傳遞，因而直接抑制自身反應性T細胞的增殖，也可能是通過IFN-α啟動Bcl-2調節(jié)的自身反應性T細胞的凋亡，從而阻止自身免疫性疾病的發(fā)生。
二、自身免疫性疾病中細胞因子水平的檢測及其展看
能否將細胞因子作為自身免疫性疾病的診斷指標，還需作漫長的探討，原因有：
1。細胞因子缺乏疾病特異性，由于不同疾病中相同細胞群激活，產生相同的細胞因子譜的變化，如在多數的T細胞介導的自身免疫性疾病中，主要以Th1細胞因子為主。
2。自身免疫性疾病常與其他病理狀態(tài)同時存在，受到多種因素的影響，如病毒或細菌的感染，而后者本身對免疫系統(tǒng)有激活作用而影響細胞因子的產生。
3。細胞因子的作用往往是微環(huán)境性的（如糖尿病患者的胰島），血清或其他體液中細胞因子水平不能真正代表導致疾病發(fā)生時微環(huán)境內的真實情況，由于取材困難，不能客觀檢測微環(huán)境內細胞因子的水平。
4。目前檢測細胞因子的方法有生物活性測定法、免疫測定法和分子生物學測定法，前者常以“指示細胞”的增殖、死亡或分化作為檢測指標，而這些指標的變化常受其他細胞因子、細胞因子拮抗劑的影響。免疫測定法只是檢測細胞因子的免疫原性，是否有生物活性卻不得而知。分子生物學測定法有敏感、快速等優(yōu)點，通常檢測細胞因子的mRNA，但對mRNA后蛋白的翻譯、修飾甚至生物學功能等方面不能反映出來。這些缺陷往往會影響檢測的結果，不能代表單一的具有生物活性的細胞因子水平。這也是導致不同文獻報道的結果相差懸殊的原因之一。
已有大量文獻報道，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、自身免疫性肝炎、多發(fā)性肌炎、潰瘍性結腸炎、子宮內膜異位癥等自身免疫性疾病中，血清或關節(jié)滑膜液或淋巴細胞培養(yǎng)上清液中，炎癥性細胞因子如IL-1、IL-2、IL-6及TNF的水平明顯升高。但不同的報道由于標本采集、檢測方法以及結果計算不同，同一種疾病的細胞因子含量或活性單位相差較大，有的高達10～100倍。
既然細胞因子參與著自身免疫性疾病的發(fā)病，也參與著抑制自身免疫性疾病的發(fā)生。細胞因子的檢測對自身免疫性疾病的輔助診斷、療效觀察以及預后判定，最少在理論上講，肯定是有意義的。這就需要在以下幾個方面進行深進的探討：
1。規(guī)范細胞因子檢測標準化的制定，包括標本的種類與采集、檢測的方法、相對同一的標準品或參考品，從而避免不同實驗室檢測的結果不同。
2。同時聯合檢測多種細胞因子，包括炎癥性細胞因子、Th1型細胞因子、Th2型細胞因子。
3。動態(tài)觀察細胞因子的變化，客觀反映細胞因子在疾病的不同階段所發(fā)揮的不同的作用。
4。進一步闡明不同細胞因子在自身免疫性疾病中的作用，包括在分子水平、蛋白水平、細胞水平直至整個機體水平。
